El 13 de septiembre de 1692, un terremoto destruyó por completo la ciudad de Nuestra Señora de Talavera del Esteco, pero Salta se salvó gracias a la intercesión del Señor del Milagro y la Virgen, cuyas imágenes cayeron al suelo de los retablos durante los temblores.
La Virgen, sin corona y a los pies de Cristo, pareció pedir por la ciudad y su pueblo devoto, iniciando una historia de fe que los salteños consideran historia sagrada, no un mito. Esta memoria atrae a miles de peregrinos de los montes vecinos, y la frase latina "Del flagelo del terremoto nos libera" adorna la cúpula de la catedral.
La catedral presenta arcos formeros con símbolos de la pasión, pilastras rosadas, púlpitos de madera, presbiterio con altar barroco dorado y coro de canónigos en el ábside, todo iluminado para fomentar el recogimiento espiritual. La sacristía alberga pinturas coloniales cusquenas, destacando a la Virgen pisando la serpiente y santos latinoamericanos como Santa Rosa de Lima, San Francisco Solano, Santo Toribio de Mogrovejo y San Martín de Porres.
El campanario recuerda un terremoto en 1844, cuando las campanas tañeron solas, llevando a la construcción actual bajo Fray Luis de Giorgi, quien diseñó el altar y la fachada con la tríada salteña. En la nave lateral izquierda reposan los restos del general Martín Miguel de Güemes en el Panteón de las Glorias del Norte desde 1960.